Genética de las fisuras labiopalatinas: una visión general de los factores de riesgo genéticos y ambientales / Genetics of Cleft Lip and Palate: An Overview of Genetic and Environmental Risk Factors / Genética de fissura labial e palatina: urna visão geral de atores de risco genético e ambiental

Resumen: las fisuras labiopalatinas son malformaciones congénitas del sistema estomatognático, se presentan por alteración de las estructuras anatómicas del cráneo, la cara y la cavidad bucal, debido a una falla en la fusión de tejidos en la embriogénesis; las malformaciones pueden ser del labio, el paladar duro, el velo del paladar, la mucosa palatina y en algunos casos de la cavidad nasal; por lo demás, afectan las estructuras que participan en las funciones del lenguaje, el habla y la audición. Objetivo: Identificar los factores genéticos y ambientales asociados a las fisuras labiopalatinas. Metodología: la revisión bibliográfica se realizó en bases de datos académicas PubMed, LILACS, OVID-MEDLINE usando lenguaje normalizado con términos DECS-LILACS: exposición a riesgos ambientales, fisura del paladar, labio leporino, genética, medicina de precisión y síndrome; se aplicaron filtros de búsqueda propios de las bases de datos, tipos de textos científicos e información relevante para la investigación. De acuerdo con los resultados de la búsqueda bibliográfica se encontró que la etiología de las fisuras es multifactorial y se asocia a factores genéticos y ambientales. La identificación de diversos genes relacionados con estas malformaciones ha permitido reconocer oportunamente cuándo una fisura es sindrómica o no sindrómica, lo que lleva a entender la interacción gen por gen, a identificar variantes funcionales y a comprender su importancia etiológica. Conclusiones: el estudio y el conocimiento acerca de los mecanismos moleculares que se encuentran involucrados en la formación de las fisuras labiopalatinas ha tomado fuerza gracias al entendimiento del genoma humano y al desarrollo de herramientas modernas de biología molecular que permiten identificar gran cantidad de datos de secuencia, haciendo que los genes candidatos aumenten constantemente. Esto permitirá un manejo oportuno de la enfermedad, la identificación del riesgo de ocurrencia y un tratamiento especializado mediante la medicina de precisión.

Abstract: cleft lip and palate are congenital malformations of the stomatognathic system; they occur due to an alteration of the anatomical structures of the skull, face and oral cavity, due to a failure in the fusion of tissues in embryogenesis; malformations can be of the lip, hard palate, soft palate, palatal mucosa, and in some cases of the nasal cavity; moreover, they affect the structures involved in the functions of language, speech, and hearing. Objective: To identify the genetic and environmental factors associated with cleft lip and palate. Methodology: the bibliographic review was carried out in PubMed, LILACS, OVID-MEDLINE academic databases using standardized language with decs-lilacs terms: exposure to environmental risks, cleft palate, cleft lip, genetics, precision medicine and syndrome; Search filters of the databases, types of scientific texts and information relevant to the research were applied. According to the results of the bibliographic search, it was found that the etiology of the fissures is multifactorial and is associated with genetic and environmental factors. The identification of various genes related to these malformations has made it possible to timely recognize when a cleft is syndromic or non-syndromic, which leads to understanding gene-by-gene interaction, identifying functional variants and understanding their etiological importance. Conclusions: the study and knowledge regarding the molecular mechanisms that are involved in the formation of cleft lip and palate has gained strength thanks to the understanding of the human genome and the development of modern molecular biology tools that allow the identification of large amounts of sequence data, causing the candidate genes to increase constantly.

Resumo: as fissuras labiopalatais são malformações congénitas do sistema estomatognático, ocorrem por alterado das estruturas anatómicas do crânio, face e cavidade oral, por falha na fusão dos tecidos na embriogênese; as malformações podem ser do lábio, palato duro, palato mole, mucosa palatina e, em alguns casos, da cavidade nasal; caso contrário, afetam as estruturas envolvidas nas funções da linguagem, fala e audição. Objetivo: Identificar os fatores genéticos e ambientais associados á fissura labiopalatal. Metodologia: a revisão bibliográfica foi realizada nas bases de dados académicas PubMed, LILACS, OVID-MEDLINE utilizando linguagem normalizada com termos DECS-LILACS: exposição a riscos ambientais, fenda palatina, lábio leporino, genética, medicina de precisão e síndrome; foram aplicados filtros de busca das bases de dados, tipos de textos científicos e informados relevantes para a pesquisa. Segundo os resultados a partir da pesquisa bibliográfica, foi constatado que a etiologia das fissuras é multifatorial e está associada a fatores genéticos e ambientais. A identificado de vários genes relacionados a essas malformações permitiu reconhecer em curto tempo quando urna fissura é sindrómica ou não sindrômica, o que leva ao entendimento da interação gene a gene, identificado de variantes funcionais e compreensão de sua importância etiológica. Conclusóes: o estudo e conhecimento sobre os mecanismos moleculares encontrados envolvidos na formação da fissura labiopalatal ganhou força graças á compreensão do genoma humano e o desenvolvimento de ferramentas modernas de biologia molecular que permitem a identificado de grandes quantidades de dados de sequênces, fazendo com que os genes candidatos aumentem constantemente. Isso permitirá a gestão atempada da doença, identificado do risco de ocorrência e tratamento especializado através da medicina de precisão.

Molecular Characterization of the GBA Gene in Patients from Southwest of Colombia with Gaucher Disease

Abstract Introduction Gaucher's disease (GD) is an autosomal-recessive lysosomal storage disorder that results from hereditary deficiency of the acid glucocerebrosidase enzyme, encoded by the GBA gene necessary for the degradation of glucosylceramide. Objective molecularly characterize the variants found in the GBA gene present in patients from the Southwest of Colombia with GD. Material and methods 19 patients were included in the study, clinically and enzymatically diagnosed with GD. A molecular analysis of the GBA gene was performed and the variants were subsequently searched in different population and clinical databases. A bioinformatic analysis was performed. Results The variants in the GBA gene reported were classified into: 14/19 homozygous patients, 4/19 compound heterozygote and 1/19 heterozygous. The presence of 7 variants coding for 8 different genotypes was reported. Also the known mutations like Asn409Ser, p.Leu483Pro, p.Lys237Glu, p.Glu427Lys, and p.Arg535His were identified in these patients. The most frequent genotype was p. Asn409Ser / Asn409Ser (36%). All the variants presented a pathogenic clinical significance. Conclusion The given study will make it possible to understand the susceptibility to GD in the population. This can help maintain the health quotient of the population through premarital counseling and therefore minimize the burden of disease among the population.

Integración de la Bioinformática en la caracterización Clínica y Genómica de Retinitis Pigmentosa, Síndrome de Noonan y Síndrome de Retraso Mental Martin-Probs, en un mismo individuo. Reporte de un Caso / Integration of Bioinformatics in the Clinical and Genomic Characterization of Retinitis Pigmentosa, Noonan Syndrome and Martin-Probs Mental Retardation Syndrome, in the Same Individual. Case report

Introducción: El avance en las técnicas bioinformáticas ha permitido realizar acercamientos y mejoras en los diagnósticos clínicos, correlacionando genotipo ­ fenotipo y permitiendo el acercamiento a una terapia personalizada. Objetivo: Realizar mediante técnicas bioinformáticas, la caracterización molecular y de expresión génica de una paciente con manifestaciones clínicas (dismorfias, retraso en el desarrollo) de una enfermedad compleja (poligénica). Materiales y métodos: Se realizó la secuenciación de exoma completo a partir de una muestra de sangre periférica. Se analizaron los datos obtenidos mediante análisis in-sílico, utilizando programas como SIFT, Mutation Tester, UMD y Provean, para determinar la significancia clínica de variantes encontradas; además se usó programa GeneMania para determinar las interacciones génicas. Resultados:Se encontraron 3 variantes en los genes SEMA4A, PTPN11 y RAB40A, asociados a Retinitis pigmentosa 35, Síndrome de Noonan y Sindrome de retraso mental Martin-Probs, respectivamente; encontrando según los softwares predictores, en el primer caso un significado clínico aparentemente benigno, y en los dos últimos genes un significado clínico patogénico. El análisis de redes génicas reveló alteraciones en funciones biológicas como la señalización mediada por fosfatidilinositol, respuesta al factor del crecimiento fibroblástico, vía de señalización de neutrofina y la morfogénesis de vasos sanguíneo que permitieron explicar gran parte de la sintomatología observada. Conclusión: El análisis personalizado de las patologías complejas mediante el uso de la clínica, herramientas genómicas y bioinformaticas han permitido un avance significativo en las técnicas para el procesamiento y análisis de datos, beneficiando los estudios científicos que permiten el acercamiento a un correcto diagnóstico y adecuada consejería genética.

Introduction: Advances in bioinformatics techniques have allowed approaches and improvements in clinical diagnoses, correlating genotype - phenotype and allowing the approach to personalized therapy. Objective: In order to perform the molecular characterization and gene expression in a patient with complex clinical manifestations through bioinformatics techniques, complete exome sequencing was performed by a peripheral blood sample to a woman with facial dysmorphisms and developmental disorders. Material and methods: We analyzed the data obtained by in-silico analysis, using programs such as SIFT, Mutation Tester, UMD and Provean, to determine the clinical significance of the found variants and GeneMania program was used to determine gene interactions. Results: 3 variants were found in the genes SEMA4A, PTPN11 and RAB40A, associated with Retinitis pigmentosa 35, Noonan Syndrome and Mental Retardation Syndrome Martin-Probs, respectively; according to the predictive softwares, in the first case an apparently benign clinical meaning, and in the last two genes a clinical pathogenic meaning. The analysis of gene networks revealed alterations in biological functions such as signaling mediated by phosphatidylinositol, response to the fibroblastic growth factor, neutrophin signaling pathway and blood vessel morphogenesis that allowed us to explain a large part of the observed symptomatology. Conclusion: The personalized analysis of complex pathologies through the use of clinical, genomic and bioinformatic tools has allowed a significant advance in techniques for processing and analyzing data, benefiting scientific studies that allow the approach to a correct diagnosis and adequate genetic counseling.

Variantes del gen GBA en el Suroccidente Colombiano / Variants of the GBA gene in the Southwest of Colombia

Introducción: La Enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno genético autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la enzima B-Glucocerebrosidasa acida (GBA). En Colombia se ha estimado una prevalencia de 1:266.441 habitantes. Sin embargo, el país no cuenta con datos exactos sobre la incidencia, prevalencia y carga poblacional de esta enfermedad. Objetivo: Con el objetivo de caracterizar molecularmente las variantes encontradas en el gen GBA presentes en pacientes del Suroccidente Colombiano con enfermedad de Gaucher. Materiales y métodos: Se incluyeron 19 pacientes en el estudio, 57,8% de género masculino, con intérvalo de edad entre 4 y 71 años, diagnosticados clínica y enzimáticamente con EG. Se realizó un análisis molecular del gen GBA y posteriormente se buscaron las variantes en diferentes bases de datos poblacionales y clínicas; además se realizó análisis bioinformático para evaluar el posible impacto de las variantes de interés en la estructura y funcionalidad de la proteína. Resultados: Se encontraron 14/19 pacientes homocigotos; 4/19 heterocigotos compuestos y 1/19 heterocigotos). Se reportó la presencia de 7 variantes que codifican para 8 genotipos diferentes. El genotipo más frecuente es p.Asn409Ser/p.Asn409Ser (36%). De las 7 variantes encontradas, se reportó que específicamente p. Asn409Ser (10/23 alelos) y p.Leu483Pro (3/23 alelos) y p.Lys237Glu (3/23 alelos), están presentes en el 69,5% de los alelos. Todas las variantes presentaron una significancia clínica patogénica. Conclusiones: Este trabajo contribuye al establecimiento de las bases moleculares de la EG en los pacientes del Suroccidente Colombiano, permitiendo realizar una correlación genotipo-endotipo-fenotipo. Así mismo, se determina que los algoritmos de diagnóstico que incluyen análisis molecular y herramientas predictivas bioinformáticas permiten mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes afectados por EG, generando un impacto positivo en el seguimiento de los afectados, de la mano de una correcta consejería genética y estudios de portadores.

Introduction:Gaucher's disease (EG) is an autosomal recessive genetic disorder, caused by a deficiency of the acid B-Glucocerebrosidase (GBA) enzyme. In Colombia, a prevalence of 1: 266.441 inhabitants have been estimated. However, the country does not have exact data on the incidence, prevalence and population burden of this disease. Objective: molecularly characterize the variants found in the GBA gene present in patients from the Southwest of Colombia with Gaucher disease. Material and methods: 19 patients were included in the study, 57,8% male, with an age range between 4 and 71 years, clinically and enzymatically diagnosed with GD. A molecular analysis of the GBA gene was performed and the variants were subsequently searched in different population and clinical databases; In addition, a bioinformatic analysis was performed to evaluate the possible impact of the variants of interest on the structure and functionality of the protein. Results: 14/19 homozygous patients were found; 4/19 compound heterozygotes and 1/19 heterozygotes). The presence of 7 variants coding for 8 different genotypes was reported. The most frequent genotype was p.Asn409Ser/p.Asn409Ser (36%). Of the 7 variants found, it was reported that specifically p. Asn409Ser (10/23 alleles) and p.Leu483Pro (3/23 alleles) and p.Lys237Glu (3/23 alleles), are present in 69,5% of the alleles. All the variants presented a pathogenic clinical significance. Conclusion: This work contributes to the establishment of the molecular bases of GD in patients from the Southwest of Colombia, allowing a genotype-endotype-phenotype correlation to be carried out. Likewise, it is determined that diagnostic algorithms that include molecular analysis and bioinformatic predictive tools allow improving the diagnosis, treatment and prognosis of patients affected by GD, generating a positive impact on the follow-up of those affected, hand in hand with correct genetic counseling and carrier studies.